Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik (mülga)

Amaç

Bu Yönetmeliğin amacı; farmasötik müstahzarların biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemelerinin uygulanması ile ilgili esasları ve farmasötik bakımdan eşdeğer olan müstahzarların biyoyararlanımlarının farklılık göstermesini ve bu durumun tedavinin yetersizliği veya toksisite artması sonucu sebep olabileceği sakıncaları önlemek için alınacak tedbirleri belirlemektir.

Kapsam

Bu Yönetmelik; müstahzarların biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik bakımından incelenmeleri ile ilgili esasları, bu incelemelerin gereklilik dereceleri ile ilgili koşulları ve öncelik sırasının saptanmasına ilişkin kriterleri, incelemelerin tasarım, uygulama ve kontrolünü, ruhsat başvurularında biyoyararlanımın konumunu, incelemeyi yürütecek personeli ve incelemelerin yapılacağı yerleri kapsar.

Yasal dayanak

Bu Yönetmelik; 359 sayılı Sağlık Hizmetleri Temel Kanunu'nun 3/k, 1262 sayılı İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Kanunu'nun 7/E ve 18 ile 181 sayılı Sağlık Bakanlığının Teşkilat ve Görevleri Hakkında Kanun Hükmünde Kararname'nin 43'üncü maddesine dayanılarak hazırlanmıştır.

Tanımlar

Bu Yönetmelik'te geçen;

a) Bakanlık: Sağlık Bakanlığı,

b) Mustahzar: Belirli bir formülasyona göre belirli bir farmasötik şekil halinde araştırma / geliştirme boyutunda veya üretim boyutunda imal edilen ilaç,

c) Biyoyararlanım: Etkin maddenin veya onun terapötik molekül kısmının farmasötik şekilden absorbe edilerek sistemik dolaşıma geçme ve böylece vücuttaki etki yerinde veya onu yansıtan biyolojik sıvılarda (genellikle serum veya plazmada) var olma hızı ve derecesi,

1) Mutlak Biyoyararlanım: İlacın aynı molar miktarının intravenöz verilmesi ile ölçülen biyoyararlanıma oranlanan biyoyararlanım (ilacın intravenöz verilememesi veya intravenöz verilişe özgü müstahzarının bulunmaması halinde bağıl biyoyararlanım ölçülür),

2) Bağıl Biyoyararlanım: İntravenöz kullanım dışında en yüksek biyoyararlanıma olanak veren bir yoldan verilmek suretiyle veya aynı yoldan verilen, fakat daha yüksek biyoyararlanım sağlayan bir farmasötik şekille elde edilen biyoyararlanım ile kıyaslanarak bulunan biyoyararlanım,

d) Farmasötik Eşdeğer: İki farklı müstahzar aynı etkin maddenin veya maddelerin aynı miktarını aynı veya karşılaştırılabilir standartlara uyan farmasötik şekiller içinde içeriyorlarsa,

e) Biyoeşdeğerlik: Farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın, aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının (hız ve derece) ve böylece etkilerinin hem etkinlik, hem güvenlik bakımından esas olarak aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olması,

f) Terapötik Eşdeğer: Bir müstahzarın, etkinliği ve güvenirliği daha önce tespit edilmiş bir başka müstahzar ile aynı etkin maddeyi veya terapötik molekül kısmını içermesi ve aynı etkinlik ve güvenliği klinik olarak göstermesi hali,

Anlamında kullanılmıştır.

Araştırılacak karakteristikler

Biyoyararlanım incelemelerinde, etkin maddenin (ilacın) veya etkin metabolitlerin ve gereken durumlarda ilaç molekülünün etkin kısmının, esas olarak plazma konsantrasyonu - zaman eğrisi belirlenerek, bu eğrinin altındaki alan (EAA) en az üç yarılanma ömrüne eşit bir süre boyunca ölçülmek ve bu eğri ile ilgili olan doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve doruk plazma konsantrasyonuna erişme süresi (tmaks) ölçülmek suretiyle değerlendirme yapılır. Kan örneği alma zamanları ve araları ölçülecek karakteristiklerin yeterli derecede ayrıntılı bir zaman seyrini ortaya koyabilecek şekilde seçilmelidir. İlave olarak veya şartlar gerektirdiği takdirde sadece kümülatif renal itrah edilen miktar (Ae), itrah hızı (dAe/ dt) ve tümüyle absorbe edilip itrah edilme süresi (t) ölçülerek değerlendirme yapılabilir. Kararlı durum (plato düzeyi) incelemelerinde doz aralığı boyunca, eğri altındaki alan (EAA) ve dalgalanma genliği hesaplanmasına gerek olup olmadığına, Bakanlıkça karar verilir.

Gerekli olan durumlarda ilave olarak, farmakodinamik tesirleri zamana göre ölçmek suretiyle değerlendirme yapılır. Bu takdirde ölçümler yeterli derecede ayrıntılı bir zaman seyri sağlamalı ve başlangıç değerleri aynı olmalıdır. Ölçümlerin özgüllüğü, kesinliği (presizyonu) ve tekrarlanabilirliği yeterli derecede olmalıdır. Doz/cevap ilişkisinin non-lineer karakteri dikkate alınmalıdır.

Araştırmanın tasarımı

İnceleme, tedavinin tesiri (formülasyon tesiri) nin diğer tesirlerden ayırt edilebileceği şekilde tasarımlanmalıdır. Değişkenliği azaltmak için, çapraz inceleme tasarımı genellikle ilk seçimdir.

Diğer tasarımlar ve yöntemler özel durumlarda seçilebilir; fakat, verilen protokol ve inceleme raporunda haklılığı tam olarak belirtilmelidir. Gönüllülerin, tedavi ardışımlarına katılması rastgele olmalıdır. Genelde, tek doz incelemeleri yeterlidir; fakat, aşağıdaki hallerde kararlı durum incelemeleri istenebilir.

a) Ölçümlerde duyarlık sorunları tek dozdan sonra yeterince doğru bir plazma konsantrasyonu ölçümünü olanaksız kılıyorsa,

b) Plazma konsantrasyonlarındaki ve elıminasyon hızındaki birey-içi değişkenlik doğal olarak büyükse,

c) Doza veya zamana bağımlı farmakokinetik geçerli ise,

d) Uzatılmış salan ürünler söz konusu ise (tek doz incelemelerine ilave olarak).

Bu tür kararlı durum incelemelerinde, ilaç veriş şeması, mutad dozaj tavsiyelerine uygun olmalıdır.

Gönüllü sayısı

Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemelerinde, insanda gereksiz inceleme yapılmasından ve kullanılacak gönüllü sayısının gereksiz yere arttırılmasından kaçınılması esastır. Bu incelemelerde, çapraz inceleme yöntemi tercih edilir.

Gönüllüler test gruplarına rastgele yöntemle yerleştirilirler. Her grupta, araştırılacak primer karakteristiklerin, bir pilot çalışma ile veya yayınlanmış veriler ile kestirilen hata varyansına göre öngörülen sayıda gönüllü de ve en az 12 gönüllüde olmak üzere inceleme yapılır.

Kimyasal analiz

Plazma, serum, kan ve idrar veya uygun olan diğer ortamda etkin maddenin ve/veya biyotransformasyon ürünlerinin tayini için kullanılan biyoanalitik yöntemler özgüllük, doğruluk (accuracy), duyarlık ve kesinlik ile ilgili gereklere uymalıdır. Validasyon bulguları bildirilmelidir.

Etkin maddenin ve/veya onun biyotransformasyon ürününün stabilitesinin bilinmesi güvenilir bulgular elde etmek için bir ön şarttır. Biyoeşdeğerliğin değerlendirilmesi, etkin maddenin ölçülen konsantrasyonlarına dayanarak yapılır. Bunun mümkün olmadığı durumlarda ana (majör) biyotransformasyon ürününün kan konsantrasyonlarının ölçülmesi esastır. İdrarla itrah (hız) ölçülüyorsa; tayin edilen ürün, dozun büyük (majör) fraksiyonunu temsil etmelidir ve itrah hızı etkin maddenin plazma konsantrasyonuna paralel mütalaa edilmelidir.

Referans ve incelenecek müstahzarlar

Referans müstahzar, incelemenin amacına ve durumuna göre bunu ilk geliştiren firmanın benzer müstahzarı, bu yoksa geliştiren firma lisansıyla üretilen benzer müstahzarı, o da yoksa diğer bir firmanın benzer müstahzarı veya mutlak ya da bağıl biyoyararlanım tanımlarında belirtilen, daha fazla biyoyararlanım sağladığı bilinen başka bir farmasötik şekildeki müstahzar olabilir. İlk geliştiren veya lisansör firmadan Türkiye'de ürettiği müstahzarın, kaynak ülkedeki ile biyoeşdeğer olduğuna ilişkin veriler istenir. İncelenecek müstahzarın seri (batch) kontrol bulgulan bildirilmelidir.

Kombine müstahzarların biyoyararlanımının incelenmesinde biyoyararlanım hızı ve derecesi etkin maddeleri tek başına içeren müstahzarlarınki ile karşılaştırılır. Kombine müstahzarın ruhsatlı, biyoyararlanımı onaylanmış ve piyasada bulunan farmasötik eşdeğeri mevcut ise biyoeşdeğerlik çalışmasında referans olarak kullanılabilir. Bu tür referanslar mevcut değilse uygun bir alternatif, Bakanlığın onayı ile seçilebilir.

Referans müstahzardan absorpsiyon hızı bakımından fark gösteren, fakat absorpsiyon derecesi bakımından fark göstermeyen bir müstahzar, eğer abşorpsiyon hızındaki gecikme geçerli bir amaç için kasden yapılmış ve bu durum prospektüste belirtilmişse ve/veya absorpsiyon hızındaki fark ilacın güvenilirliği ve etkinliği yönünden sakınca teşkil etmiyorsa biyoeşdeğer kabul edilebilir.

İncelenecek müstahzar bir araştırma/geliştirme serisinden alınmış ise, imalat boyutundaki seriler üretildiğinde bu seriler araştırma/geliştirme serisi ile karşılaştırılmalı ve bunlar ayırt ettirici testlerde aynı in-vitro çözünme hızını göstermelidir. İncelenen müstahzarın üreticisi, Bakanlığın talebi üzerine in-vitro ve in-vivo incelemelerin tekrar edilmesine imkan sağlamak için müstahzarın kabul edilen raf ömründen bir yıl fazla bir süre için yeterli sayıda test ve referans müstahzar örneği saklamak zorundadır.

Verilerin analizi

Biyoeşdeğerlik incelemesinin hedefi, klinik bakımdan anlam ifade eden bir kabul edilme aralığı içinde (%80 -125) eşdeğerliği göstermektir. Ancak, özel durumlarda kabul edilme aralığı, bilimsel dayanaklı olarak değişebilir. Biyoeşdeğerliği değerlendirmede başta gelen ilgi odağı, biyoeşdeğerliği yanlış yere kabul etme riskini sınırlamaktır. Sadece %5'lik nominal risk sınırını aşmayan istatistiksel prosedürler onaylanabilir ve onlar arasında biyoeşdeğerliği yanlış yere reddetme riski en düşük olan seçilmelidir.

Parametrik bir yaklaşım kullanılması durumunda; kabul etme aralığı (biyoeşdeğerlik aralığı) içindeki bağıl biyoyararlanımın seçilmiş ölçüsü için klasik %90 güven aralığının dahil edilmesi, en tercih edilen yöntemdir. Bu yöntem biyoeşitsizlik hakkındaki iki tek yanlı (one-sided) hipotezin %5'lik nominal düzeyde reddedilmesine eşdeğerdir. Konsantrasyonlar ve konsantrasyonla ilişkili karakteristikler (örneğin, EAA), tercihen logaritmik dönüşüm yapıldıktan sonra istatistik yönden analiz edilmelidir. Parametrik yaklaşımda, log normal (EAA, Cmaks) dağılımın veya normal (tmaks) dağılımın, varsayılması şüpheli ise, buna karşılık olan non-parametrik bir yaklaşım tavsiye edilir. Bu yaklaşım; belirli bir inceleme boyunca, bütün biyoyararlanım karakteristiklerini değerlendirmek için genel istatistik yaklaşım olarak da seçilebilir.

Eğer aşırı biyoyararlanım bulunmuş ise, diğer bir deyişle yeni ürün, onaylanmış üründen belirgin derecede büyük bir biyoyararlanım gösteriyorsa (% 125’den daha büyük ise), terapötik eşdeğerliği garantiye almak için daha düşük dozaj yitiliğine (strength) indirecek şekilde yeniden formülasyon ve onaylanmış ürün ile karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışmaları gerekir.

İn-vitro çözünme

Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemesinde; kullanılmış olan test ve referans müstahzarların serileri ile elde edilen, in-vitro çözünme testleri bulgulan daima bildirilmelidir.

Rapor

Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemesinin raporu; hazırlanan protokolün, incelemenin yürütülmesinin ve değerlendirilmesinin tam bir dokümantasyonunu içermelidir. Raporun tamamının doğru ve belgelendirilebilir olduğu incelemenin izleyicisi (monitörü) tarafından imzalanarak onaylanmalıdır. Sorumlu araştırıcılar raporun kendileri ile ilgili bölümlerini imzalamalıdırlar.

Sorumlu araştırıcıların adları ve kurumları, inceleme yeri ve yapıldığı süre belirtilmelidir. İncelemede kullanılan müstahzarların adları ve seri numaraları ve incelenen müstahzann bileşimi verilmelidir. Ayrıca, başvuran, incelenen ürünün; ruhsatlandırılması için sunulan müstahzar ile aynı olduğunu teyid eden imzalı bir beyan vermelidir.

Bütün bulgular, açık bir şekilde sunulmalıdır. Ham verilerden kullanılan karakteristiklerin (örneğin EAA'nın), hesaplama yöntemi belirtilmelidir. Sunulmayan verilerin neden sunulmadığı belirtilmelidir. Eğer veriler farmakokinetik model kullanılarak hesaplanmış ise, model ve hesaplama yönteminin geçerliliği gösterilmelidir. Bireysel plazma konsantrasyonu/ zaman eğrileri, lineer / lineer skala üzerinde de çizilmelidir. Bütün bireysel veriler ve bulgular da (ileride incelemeden ayrılan gönüllüler için olanlar dahil) verilmelidir. İncelemeden ayrılan ve çıkarılan gönüllüler bildirilmelidir ve bunun sebebi açıklanmalıdır. Temsil edecek sayıda kromatogramların rapora eklenmesi gerekir. Analitik validasyon yapılmak ve rapora eklenmelidir.

Yeni etkin maddeleri içeren müstahzarlar için yapılan başvurular

Sistemik etkisi istenen yeni kimyasal etkin maddeler durumunda, farmakokinetik karakterizasyon, maddenin biyoyararlanımının intravenöz veriliş ile karşılaştırmalı olarak tayinini içermelidir. Ön-ilaç durumunda, intravenöz referans solüsyon tercihen molekülün terapötik kısmının solüsyonu olmalıdır.

Yeni aktif maddenin pazarlanacak şeklinin dozaj tavsiyeleri, klinik denemelerde kullanılan, özellikle doz-bulma incelemelerinde kullanılan farmasötik şekillere karşı yapılan karşılaştırmalı biyoyararlanım incelemesi ile valide edilmelidir (bunun olmayışının gerekçesinin tatmin edici in-vitro verilerle gösterilebilmesi durumu hariç).

Onaylanmış etkin maddeleri içeren yeni müstahzarlar için yapılan başvurular

Eğer yeni müstahzarın, daha önce onaylanmış bir müstahzara farmasötik eşdeğer olarak ruhsatlandırılması isteniyorsa, bu müstahzar ile biyoeşdeğerliği gösterilmeli veya biyoeşdeğerliğin geçerliği kanıtlanmalıdır.

Biyoeşdeğersizlik terapötik bakımdan önem arzedebilecekse, biyoyararlanım incelemeleri yapılmalıdır. Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemelerinin gerekliliğinin ve önceliğinin tespitinde 15 inci maddede belirtilen kriterlere göre değerlendirme yapılır.

Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemelerinin gerekliliğinin ve önceliğinin saptanması

Yeni etkin madde (1er) içeren müstahzar için ruhsat başvurusunda, intravenöz verilenler ve 16'ncı maddenin (f) fıkrasına uyanlar hariç, biyoyararlanım ve duruma göre biyoeşdeğerlik incelemeleri istenir.

14'üncü maddede belirtilen, onaylanmış etkin maddeleri içeren müstahzar başvurulan ile ilgili olarak biyoyararlanım ve/veya biyoeşdeğerlik incelemelerinin gerekliliğinin ve öncelik sırasının tesbiti aşağıdaki kriterlere göre yapılır:

a) Müstahzarların farmasötik şekli ve veriliş yolu:

Biyoyararlanım incelemelerinin gerekliliği sıralamasında oral yoldan verilen müstahzarlara öncelik verilmelidir Bunu sırasıyla sistemik etki için rektal yoldan verilen müstahzarlar, transdermal uygulanan müstahzarlar, parenteral yoldan verilen müstahzarlar ve lokal uygulanan müstahzarlar (trakeobronşiyal sisteme inhalasyonla verilen antiastmatik ilaçlar dahil) izlemelidir.

Farmasötik şekil açısından oral verilmeye özgü farmasötik şekiller başta yer alır ve uzatılmış-salan şekillerin, hemen-salan şekillere, enterik veya film kaplamalı şekillerin kaplamasız olanlara göre önceliği daha fazladır. Oral süspansiyonlar ve oral solüsyonlar ise öncelik sırasında en geridedir.

b) Etkin maddenin terapötik indeksinin genişliği:

Terapötik indeksi dar olanlara öncelik verilir.

c) Doz-cevap eğrisinin dikliği:

Bundan önceki parametre ile genellikle ilişkili olan bir parametredir. Doz-cevap eğrisi dik olanlara öncelik verilir.

d) Etkin maddenin farmakokinetik özellikleri:

İlacın terapötik doz aralığı içinde non-lineer (doza bağımlı) kinetik göstermesi, presistemik eliminasyonun %70'den fazla olması, absorpsiyonun %70'den az olması, elverişsiz fızikokimyasal özelliklerinin bulunması (çözünürlüğünün %0. 4'den az olması, metastabil modifikasyonlar ve instabilite gibi), absorpsiyonun veya eliminasyon hızının bireyler arasında fazla değişkenlik göstermesi (metabolize edici enzimlerin genetik polimorfizmi) gibi durumlar, ilacın biyoyararlanımının inceleme gerekliliği açısından önceliğini arttırır.

e) İlacın başlıca indikasyonunda hayati önem derecesi:

Konjestif kalp yetmezliği, aritmiler ve diğer acil kardiyovasküler durumlar, bronşiyal astma, ağır infeksiyonlar, myastenia gravis ve benzeri paralitik sendromlar, neoplastik hastalıklar gibi ölümcül olan ve/veya stabil olmayan durumlarda tedavi ve/veya profilaksi amacıyla kullanılması öngörülen müstahzarların biyoyararlanım incelenme gerekliliği yüksektir.

f) Müstahzarların aktif maddesinin ait olduğu farmakolojik ilaç grubu:

Yukarıda belirtilen kriterlerden birine veya daha fazlasına uygunluk göstermeleri sebebiyle aşağıdaki farmakolojik gruplara giren ilaçların öncelik sırası diğer gruplara göre yüksektir. -antiaritmikler -antidiyabetikler -antiepileptikler -antikoagülanlar

-antimikrobiyal ilaçlar (antimikorikler dahil)

-bronkodilatörler (metilksantinler dahil)

-kalsiyum antagonistleri -kalp glikozitleri -sitostatikler -hormonlar -organik nitratlar -diğer vazodilatörler

g)Biyoyararlanım sorunu oluşturduğu genellikle kabul edilen ilaçlar:

Bu ilaçların listesi, bu konudaki yayınlar ve diğer veriler dikkate alınarak, Bakanlıkça tespit ve ilan edilir.

Biyoeşdeğerlik incelemelerinin genellikle gerekmediği durumlar

Aşağıdaki durumlarda ruhsat başvurularında biyoeşdeğerlik incelemelerinin istenmesi normal olarak gerekli değildir:

a) Mustahzarın aşağıda sayılan şartların geçerli olması kaydıyla sadece etkin maddenin yitiliği (strength) bakımından fark göstermesi,

-farmokokinetiğin lineer olması,

-nitel kompozisyonun aynı olması,

-etkin madde ile yardımcı maddeler arasındaki oranın aynı olması veya (küçük yitilik durumunda) yardımcı maddeler arasındaki oranın aynı olması,

-iki müstahzarın da aynı üretici tarafından aynı yerde üretilmesi,

-orjinal müstahzar ile biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemesinin yapılmış olması,

-aynı test koşullarında in-vitro çözünme hızının aynı olması.

b) Müstahzarın küçük değişiklikle yeniden formüle edilmesi veya üretim metodunda, aynı üretici tarafından, biyoyararlanım bakımından anlam ifade etmeyeceği inandırıcı şekilde ileri sürülebilecek bir biçimde küçük değişiklik yapılmış olması. Yeniden formülasyona veya değişikliğe temel teşkil eden müstahzarın biyoyararlanımının incelenmiş olması ve in-vitro çözünme hızlarının aynı test şartlarında eşdeğer olması,

c) Müstahzarın solüsyon halinde parenteral olarak verilmeye özgü olması ve aynı etkin maddeyi (maddeleri) ve yardımcı maddeleri halen onaylanmış bir müstahzarınkine eşit konsantrasyonlarda içermesi,

d) Müstahzarın etkin maddeyi halen onaylanmış müstahzar ile aynı konsat farmasötik şekilde içeren, fakat aktif maddenin mideden geçişini veya absorpsi derecede etkilemesi mümkün olan yardımcı maddeler içermeyen, solüsyon halin (eliksir, şurup ve benzeri gibi) oral yolla alınır olması,

e) İn-vivo ve in-vitro çözünme hızı arasında kabul edilebilir bir korrelasyonun g ve yeni müstahzarın in-vitro çözünme hızının, daha önce onaylanmış müstahzarınki saptamak için kullanılan aynı test şartları altında eşdeğer olması,

f) Müstahzarın, sistemik absorpsiyon olmaksızın, etki yapması istenilen lokal kullanılışa özgü olması (oral, nazal, oküler, dermal, rektal, vajinal ve diğer lokal uygulamalar için kullanılan müstahzarlar gibi. Bu durumda istenmeyen derecede kısmi absorpsiyon olasılığı varsa güvenilirlik incelemeleri istenebilir),

g) Müstahzarın inhalasyon için gaz olması.

Uygulama ile ilgili düzenleme

Yukarıdaki esaslar dahilinde; ruhsatlandırma için başvuracak veya başvurmuş olan müstahzarlar ile ruhsatlandırılmış olanlardan hangilerinin ve hangi tarihden itibaren biyoyararlanım inceleme gerekliliğine tabi olacağı Bakanlıkça belirlenir.

Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemelerinin yapılacağı yerler, belgelendirme ve denetimi

Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemeleri; gönüllüler üzerinde, onlara invazif girişimlerin yapılabileceği ve kimyasal analizlere elverişli yeterince donatılmış laboratuvarları ve nitelikli teknik personel bulunan tıp merkezlerinde uygun bir uzmanın sorumluluğu ve koordinatörlüğü alanda ve İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmelik hükümlerine uyularak yapılır. Bakanlıkça uygun görülen durum ve şartlarda gerekçesi uygun görüldüğü takdirde, alınan numunelerin analizi, kuruluşun dışında uygun bir laboratuvarda yaptırılabilir.

İncelemelerin, yapılacağı merkez ve laboratuvarlarda gönüllülerle, uygulamalarla ve ölçümlerle ilgili kayıtlar tutulur, bilgisayar ve diğer enstrümanların ölçümlerle ilgili verileri, en az beş yıl süre ile saklanır. Sağlık Bakanlığı bu yerleri en az iki uzmanın katılımı ile teknik donatım, çalışma koşulları ve kayıtlar bakımından denetler.

Uygun görülmek şartı ile Türkiye’de üretilen bir müstahzarın biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemeleri yurtdışında, yapıldığı ülkenin yetkili sağlık makamlarından onay almış uygun bir yerde yaptırılabilir veya yurt dışında böyle bir yerde yapılmış incelemeler gerekçesi Bakanlıkça kabul edilmek şartı ile geçerli sayılabilir.

Uyulacak diğer mevzuat ve sorumluluklar

İnsanlar üzerinde yapılacak biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemelerinde İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmeliğe, Tıbbi Deontoloji Tüzüğüne ve Helsinki Deklarasyonu ve ekleri kararlara uyulur. İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmeliğe göre etik kurul ve kurulların onayı ve gönüllülerin rızası alınır. İncelemelerin her türlü hukuki ve mali sorumluluğu incelemeyi yapan ve destekleyen kişi, kurum ve kuruluşlara aittir. Bu incelemelerden doğan cezai ve hukuki sorumluluklar genel hükümlere tabidir. Üzerinde inceleme yapılan kişinin rızası, bu yüzden uğradığı zararların tazminini isteme hakkını ortadan kaldırmaz.

Kılavuz

Gönüllülerin seçimi, nitelikleri ve inceleme süresince davranışları (Ek-1), referans ve incelenecek müstahzar örnekleri, biyolojik sıvı örneklerinin alımı (Ek-2 ), analitik yöntemlerin validasyonu (Ek-3), istatistiksel yöntemler (Ek-4) ve rapor formatı (Ek-5) ve diğer teknik hususları açıklayan ekteki kılavuzlara ilave olarak gerektiğinde Bakanlıkça ek düzenlemeler getirilebilir.

Yürürlük

Bu Yönetmelik yayım tarihinden altı ay sonra yürürlüğe girer.

Yürütme

Bu Yönetmelik hükümlerini Sağlık Bakanlığı yürütür.

EK-1